Spontanheilung - Spontanremission - Selbstheilung
Eine methodisch fundierte Ursachenforschung wird durch die Seltenheit und Heterogenität der Fälle extrem erschwert und existiert bis heute nicht.
Spontanremissionen aus biometrischer Sicht - pdf-Datei
Ulrich Abel
Tumorzentrum Heidelberg/Mannheim
Abteilung Medizinische Biometrie, Universität Heidelberg, Im Neuenheimer
Feld 305, 69120 Heidelberg
Im April 1997 fand am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg eine Konferenz
mit internationaler Beteiligung über Spontanremissionen in der Onkologie
statt. Die Vorträge umfaßten ein weites thematisches Spektrum, wie
etwa die Dokumentation und Epidemiologie von Spontanremissionen, grundlagenwissenschaftliche,
psychologische und klinisch-onkologische Aspekte (Heim u. Schwarz, 1998a).
Die Tagung war gut besucht und fand auch in den Medien und der Öffentlichkeit
starke Beachtung. Dies überrascht nicht, denn abgesehen davon, daß
eine genauere Kenntnis des Phänomens „Spontanremission“ nicht
nur für wissenschaftlich tätige Onkologen, sondern auch für Krebspatienten
von Interesse ist, haftet Spontanremissionen immer auch etwas Mysteriöses,
Spektakuläres an.
In diesem Beitrag werde ich das Thema aus der Perspektive des Biometrikers abhandeln,
mich also stärker auf methodische Gesichtspunkte konzentrieren. Auf die
folgenden Fragen werde ich eingehen:
1. Was sind Spontanremissionen, und warum ist das Studium von Spontanremissionen
wichtig?
2. Welche methodischen Probleme gibt es bei der Definition und Feststellung
von Spontanremissionen?
3. Wie häufig wird über Spontanremissionen berichtet, und was kann
man über die wahre Häufigkeit und die Wahrscheinlichkeit von Spontanremissionen
sagen?
4. Welche Ursachen werden für Spontanremissionen diskutiert, und welche
methodischen Schwierigkeiten gibt es bei der Untersuchung der Ursachen?
Der zuletzt genannte Punkt wird exemplarisch am Beispiel einer der in der Literatur
diskutierten Ursachen erörtert.
Angesichts der thematischen Ähnlichkeit sind Gemeinsamkeiten und Überschneidungen
mit der Arbeit von Blettner u. Sauerbrei (1998) unvermeidlich, doch finden sich
in der vorliegenden Abhandlung auch zahlreiche zusätzliche Argumente und
Gesichtspunkte.
1. Spontanremissionen und ihre Bedeutung für Praxis und Forschung
Wir wollen im folgenden auf die Definition von Spontanremission zurückgreifen,
die Everson u. Cole (1966) in ihrer Monographie gegeben haben und die nach wie
vor weithin akzeptiert ist und benutzt wird. Hiernach ist eine Spontanremission
„The partial or complete disappearance of a malignant tumour in the
absence of all treatment, or in the presence of therapy which is considered
inadequate to exert significant influence on neoplastic disease.“
Zwei Dinge sind in dieser Definition offenbar entscheidend: der Tumorrückgang
und die Tatsache, daß dieser nicht therapiebedingt ist. Hingegen fordern
Everson und Cole in ihrer Definition nicht, daß die Remission vollständig
sein oder eine längere Zeit anhalten muß. Auch wird nicht unterstellt,
daß überhaupt keine externen Ursachen für die Remission bekannt
sein oder vermutet werden dürfen. In dieser Hinsicht handelt es sich um
eine Nominaldefinition, durch die der Begriff „Spontanremission“
in einer Weise stipuliert wird, die wohl nicht ganz mit dem üblichen Spontaneitätsbegriff
übereinstimmt (Boyd, 1966). Ob es aus diesem Grund gerechtfertigt ist,
den Ausdruck „Spontanremission“ als „misnomer“ zu bezeichnen
(Cole, 1974), sei freilich dahingestellt.
Das Studium von Spontanremissionen ist nicht nur faszinierend, sondern aus mehreren
drei Gründen auch wichtig (Everson, 1964):
Erstens ist die Spontanremission ein "natürliches in-vivo-Modell biologischer
Malignomkontrolle" (Kappauf, 1997; Printz, 2001 ). Man kann hoffen oder
erwarten, daß das Studium von Spontanremissionen das Verständnis
für Krankheitsprozesse und biologische Mechanismen der Hemmung des Krankheitsprozesses
fördert und zu vielversprechenden Forschungs- und Therapieansätzen
führt. So gehen einige immuntherapeutische Behandlungsansätze letztlich
auf frühe Beobachtungen von Spontanremissionen nach schweren Infekten zurück
(Hirshberg, 1998).
Zweitens kann die Existenz von Spontanremissionen für die Psyche des Patienten
von Bedeutung sein. Die Existenz dieses Phänomens kann, selbst bei „austherapierten“
Fällen, zur Hoffnung Anlaß geben, daß es dem Körper allein
gelingen könnte, Heilung oder Besserung herbeizuführen. Angesichts
der Seltenheit von Spontanremissionen ist dieses Argument freilich problematisch,
denn eine unrealistische Einschätzung der Heilungsaussichten kann die Auseinandersetzung
mit der Krankheit und dem Tod auch erschweren. Dennoch trägt die Möglichkeit
einer Spontanremission zur Unsicherheit der Prognose bei, und dieses Nichtwissen
um das Lebensende kann, wie Gallmeier (1998) treffend bemerkt, durchaus Hilfe
und Trost bedeuten.
Drittens ist die Häufigkeit von Spontanremissionen wichtig für die
Bewertung von Kasuistiken zu Therapien, unter Umständen sogar von Ergebnissen
einarmiger Therapiestudien. Dieser Aspekt ist aus methodischer Sicht besonders
bedeutsam. Er soll am Beispiel der Studie von Kölmel et al. (1991) zu Vaccineurin
beim metastasierten malignen Melanom illustriert werden. In dieser Studie wurden
15 sukzessive in der Hautklinik der Universitätsklinik Göttingen aufgenommene
Patienten mit dem fiebererzeugenden Präparat Vaccineurin behandelt. Als
Ergebnis wurden drei komplette Remissionen beobachtet. Zur Klärung der
Frage, ob dieser Befund für eine antitumorale Wirkung von Vaccineurin spricht
(was eine intensivere klinische Prüfung von Vaccineurin nahelegen und motivieren
würde), muß die gefundene Rate verglichen werden mit der bei unbehandelten
Patienten zu erwartenden Häufigkeit an Vollremissionen, also mit der Spontanremissionsrate
beim metastasierten malignen Melanom. Nun kommen Spontanremissionen beim malignen
Melanom zwar vor, doch sind komplette Remissionen der metastasierten Erkrankung
anscheinend relativ selten. Bodurtha et. al (1976) erwähnen fünf Beobachtungsserien
des Umfangs n=174 bis n=1190, in denen jeweils eine Spontanremission beobachtet
wurde. Insgesamt ergab sich nach Bodurtha et al. aus diesen Serien eine "Rate"
von etwa 1:400. Hier ist aus methodischer Sicht natürlich große Vorsicht
angebracht, denn es ist unklar, wie die angeführten Kollektive zusammengestellt
und beobachtet wurden. Dennoch sei angemerkt, daß selbst bei Zugrundelegung
einer wahren Rate von 1:189 - sie entspricht der oberen Grenze eines 95%-Konfidenzintervalls
der aus diesen Serien zusammengefaßten Rate - die Wahrscheinlichkeit,
drei oder mehr Ereignisse bei 15 Patienten zu beobachten, nur etwa 1:15000 beträgt.
Umgekehrt müßte die wahre Rate für Spontanremissionen etwa 1:17
(!) (oder mehr) betragen, damit die Nullhypothese, daß Vaccineurin keine
antitumorale Wirkung aufweist, anhand der Studiendaten von Kölmel auf dem
Niveau a=0.05 nicht abgelehnt werden kann.
Das Interesse an Spontanremissionen war bereits in der frühen Geschichte
der Onkologie recht groß, die ersten Veröffentlichungen über
Einzelfälle reichen bis ins 13. Jahrhundert zurück (Kappauf, 1997).
Berühmt geworden ist der 1866 von W. Busch beschriebene Fall einer 43-jährigen
Frau, bei der eine partielle Exzision eines inoperablen Sarkoms des Gesichts
durchgeführt wurde. Nachdem die Patientin, als Folge des Eingriffs, an
einem schweren Erysipel erkrankte, kam es zu einer Vollremission des Resttumors,
die mehr als drei Jahre anhielt. Schon Ende des 19. Jahrhunderts wurden die
ersten Zusammenstellungen von Einzelfallberichten von Spontanremissionen, namentlich
nach dem Auftreten fieberhafter Erkrankungen, publiziert (Bruns, 1887, Eschweiler,
1897).
In Tabelle 1 sind einige Meilensteine der wissenschaftlichen Auseinandersetzung
mit Spontanremissionen in der Onkologie aufgeführt.
2. Probleme der Definition und Feststellung von Spontanremissionen
Der Begriff der Spontanremission erscheint präzise und unproblematisch,
doch ergibt eine genauere Analyse, daß dieser Eindruck täuscht..
Erstens sind die Literatur benutzten Definitionen bereits nominal keineswegs
einheitlich. So finden sich bei einigen Autoren Zusätze zu der im ersten
Abschnitt gegebenen Definition, die den Begriff stärker restringieren.
Zum Beispiel verlangt die Arbeitsgruppe Biologische Krebstherapie, daß
die Remission mehr als 50% betragen und mindestens einen Monat anhalten muß
(Kappauf et al., 1998). Umgekehrt verwenden manche Autoren einen liberaleren
nominalen Begriff der Tumorremission: Ikemi et al. (1975) zählten auch
Fälle von (unerklärlich?) langem Überleben zu den Spontanremissionen.
Unter den 20 von Gattiker et al. (1980) berichteten Fällen von Spontanremissionen
beim Non-Hodgkin-Lymphom befinden sich 8 Patienten mit „minor regression“,
bei denen die Tumorregression weniger als 50% betrug. Manche Autoren (z.B. Stoll,
1979; dies entspricht auch der Auffassung, die Everson und Cole in ihren mannigfaltigen
Arbeiten vertreten) sprechen auch dann von einer Remission, wenn eine oder mehrere
Metastasen sich zurückbilden, andere Läsionen hingegen zugleich eine
Progression aufweisen. In gleicher Weise ist wohl auch die von der Arbeitsgruppe
Biologische Krebstherapie benutzte Definition zu verstehen, in der die Rückbildung
sämtlicher oder einiger relevanter Tumorparameter zur Bedingung gemacht
wird (Kappauf, 1997; Gallmeier, 1998). Man beachte, daß dies nicht ganz
im Einklang mit den in der Therapieforschung üblichen Definitionen einer
Remission steht, in denen generell die Progression einer Läsion als Ausschlußkriterium
für eine partielle Remission gewertet wird.
Was die gleichzeitig oder zuvor verabreichte Therapie betrifft, so wird mitunter
lediglich verlangt, daß die Therapie nicht imstande sein darf, Tumorremissionen
herbeizuführen, was im Vergleich zur obigen Definition von Everson u. Cole
ebenfalls eine Ausweitung bedeutet. (Erstaunlicherweise findet sich diese Modifikation
auch bei Cole (1974)).
Die aufgezeigten Unterschiede im Wortlaut der Definitionen mögen subtil
und geringfügig erscheinen, sie sind aber nicht vernachlässigbar.
Die Entscheidung darüber, wie restriktiv die benutzten Kriterien sind,
hat Auswirkungen auf mehreren Ebenen: auf die Häufigkeit der wahren und
beobachteten Spontanremissionen, auf die Wahrscheinlichkeit für Irrtümer
bei der Feststellung von Spontanremissionen (auf diese Aspekte gehen wir im
nächsten Abschnitt näher ein), auf die Glaubwürdigkeit von Berichten
über Spontanremissionen und – möglicherweise - auf die Ergebnisse
der Ursachenforschung. Letzteres mag nicht sofort einleuchten, jedoch ist es
vorstellbar, daß beispielsweise für dauerhafte Vollremissionen andere
Mechanismen erforderlich sind als für kurzlebige Partialremissionen.
Bevor wir fortfahren, ist eine Anmerkung zu den in der klinischen Onkologie
gebräuchlichen Definitionen der Remission angebracht. Sieht man von der
genannten einschränkenden Bedingung (keine Progression einer Läsion)
ab, sind sie bemerkenswert uneinheitlich und unpräzise. Neun paarweise
verschiedene Begriffsbestimmungen für den Fall solider Tumoren finden sich
etwa in den folgenden Standardwerken: Bertino, 1997; Fritze, 1986; Moosa et
al., 1987; Muggia et al., 1987; Peckham et al., 1995; Seeber u. Schütte
et al., 1998; Schmoll et al., 1999; Senn et al., 1998; Wilmanns et al., 2000.
Die dort angegebenen Definitionen unterscheiden sich sowohl inhaltlich, d.h.
im Begriffsumfang, als auch im Grad der Präzision, z.B. der Spezifikation
der zur Remissionsfeststellung einzusetzenden diagnostischen Verfahren. Es wirft
ein Licht auf die Problematik, daß z.B. für Non-Hodgkin-Lymphome
eigens ein internationaler Workshop einberufen wurde, der sich um die Standardisierung
der Response-Kriterien bemüht (s. die Website: oncolink.com/pdq_html/cites/15/15589.html).
Zweitens sind Definitionen des Begriffs Tumorremission auch unabhängig
vom Wortlaut unvermeidlich unscharf (Tumorremissionen sind - anders als Blettner
und Sauerbrei (1998) schreiben -, keineswegs „eindeutig definiert“),
und zwar in doppelter Weise. Zum einen sind sie implizit (ohne daß dies
ausdrücklich erwähnt wird) methodenabhängig. Oder anders ausgedrückt:
der Umfang des Begriffs „Remission“ hängt de facto von den
angewandten diagnostischen Methoden ab. Und diese Methoden sind von Beobachter
zu Beobachter verschieden, ihre Validität hängt von subtilen Details
der Geräte bzw. der Messung bzw. Begutachtung der Befunde ab, deren Einfluß
sich einer fundierten Evaluation mindestens teilweise entzieht. Für die
diagnostische Sensitivität (die Wahrscheinlichkeit, eine Remission zu entdecken)
leuchtet dies sofort ein, es gilt aber ebenso auch für die Spezifität
(=1- der Wahrscheinlichkeit, eine Remission zu behaupten, wenn sie tatsächlich
nicht vorliegt). Die Spezifität leidet vor allem unter dem, was Methodiker
als „symptomatische Konkurrenz“ bezeichnen. (Auf diesen Aspekt gehen
wir im nächsten Abschnitt näher ein). Hinzu kommt, daß keineswegs
präzise und einheitlich festgelegt ist, welche Interpretationsregel für
die Kombination der Befunde aus der Vielzahl gleichzeitig eingesetzter bildgebender
und labormedizinischer Verfahren anzuwenden ist.
Zum anderen ist die Remission eine „weiche“ Zielgröße
(der berühmte Onkologe Charles Moertel schrieb 1984, sie sei „soft
as jello“), deren Feststellung selbst bei Einsatz gleicher Verfahren eine
beträchtliche intra- und interindividuelle Beobachtervariabilität
aufweist. Dies hat sie gemein mit allen diagnostischen Maßnahmen, in die
subjektive Elemente einfließen, z.B. weil sie auf bildgebenden Verfahren
beruhen.
Weniger ausgeprägt wäre die hierdurch bewirkte Unschärfe, wenn
man sich auf vollständige Remissionen beschränkte, jedoch würde
eine derartige Einengung des Forschungsgegenstandes „Spontanremission“
kaum akzeptiert werden.
Drittens beruht die Definition der Spontanremission auf Vorwissen oder Annahmen
über Therapien, etwa ihre Wirkungsmechanismen oder das Zeitfenster der
Wirkungen. Erneut hat dies - unvermeidlich - zur Folge, daß der Umfang
(die „Extension“) des Begriffs der Spontanremission von Benutzer
zu Benutzer schwankt und sich auch mit der Zeit ändert. Zum Beispiel nehmen
Enzym-, Mistel-, oder Ernährungstherapien normalerweise nicht für
sich in Anspruch, Vollremissionen oder überhaupt Tumorremissionen bei fortgeschrittenen
Krebserkrankungen herbeiführen zu können. Dennoch wird man nicht unbedingt
akzeptieren, daß ein Arzt eine beobachtete Remission als spontan klassifiziert,
wenn diese unter einer Misteltherapie eintritt.
Schwierigkeiten gibt es nicht nur bei der inhaltlichen Definition der Spontanremissionen,
sondern auch bei den Bedingungen, die Berichte über sie erfüllen müssen.
Häufig zweifeln Onkologen Kasuistiken von Spontanremissionen an; sie werden
abgetan als falsche Diagnose oder Irrtum bei der Messung und Beobachtung, oder
aber sie werden Spätwirkungen von Vortherapien zugeschrieben. Das Problem
ist ganz analog den Zweifeln, die an Erfolgsberichten unkonventioneller Krebstherapien
geäußert werden. Entsprechend sind Berichte über Spontanremissionen
nur dann glaubwürdig und überzeugend, wenn sie drei Kriterien erfüllen,
die zu jenen zählen, welche auch für "best-case series"
von Therapieerfolgen gefordert werden (vgl. Hawkins u. Friedman, 1992, Abel,
1997).
∑ Die Diagnose und das Stadium müssen sorgfältig dokumentiert
sein, und die Pathologie muß für eine Überprüfung verfügbar
sein.
∑ Die Spontanremission ist objektiv gemessen und durch Bildmaterial dokumentiert.
∑ Sämtliche vorher oder gleichzeitig angewandten Therapien sind dokumentiert.
Es darf sich darunter keine Behandlung befinden, die für den Tumorrückgang
verantwortlich sein könnte.
Bei publizierten Berichten über Spontanremissionen gibt es namentlich mit
dem zuletzt genannten Kriterium Probleme. Zwar schreibt Hirshberg (1998): "Man
beachte, daß die Mehrzahl der Berichte von Spontanremissionen in solchen
Fällen entsteht, in denen eine Behandlung abgelehnt oder als ungeeignet
erachtet wird aufgrund der Art oder des Ausmaßes der Erkrankung oder mangels
Zugang zu einer wirksamen Behandlung“. Dies steht jedoch in Kontrast zu
Ergebnissen von Stephenson et al. (1971), die in ihrem Review von 224 Fällen
nur 34 ohne jede Behandlung fanden. 3.
Die Häufigkeit und die Wahrscheinlichkeit von Spontanremissionen
a) Zusammenstellungen von Kasuistiken
In Tabelle 2 sind einige wichtige Übersichtsarbeiten über - teils
publizierte, teils unpublizierte - Fallberichte zu Spontanremissionen aufgeführt,
die insgesamt einen Zeitraum von 79 Jahren abdecken. Die Liste ist keineswegs
vollständig, und eine vollständige Recherche ist angesichts der Tatsache,
daß viele Veröffentlichungen über Spontanremissionen sehr alt
und einer computergestützten Suche nicht zugänglich sind, auch kaum
möglich. Challis u. Stam (1990) erwähnen weitere 14 Reviews, meist
zu speziellen Krebslokalisationen, mit insgesamt 6136 Berichten über angebliche
Spontanremissionen. Diese wurden jedoch in ihrer Fallsammlung nicht berücksichtigt,
weil die histologische Sicherung der Krankheit oder die Evidenz für die
Remission nicht ausreichend war. Einige weitere Zusammenstellungen finden sich
in der sehr umfangreichen Literaturübersicht von Kappauf u. Gallmeier (1999).
Insbesondere sind dort einige Arbeiten zum metastasierten malignen Melanom angeführt,
in denen die Spontanremissionen des Primärtumors angenommen wurden, weil
dieser unauffindbar blieb. Dieses Phänomen tritt bei etwa 5% der Melanome
auf. Bottger et al. (1992) kommen nach genauerer Analyse allerdings zur Auffassung,
daß die meisten dieser Fälle nicht ausreichend fundiert sind, um
von einer Spontanremission sprechen zu können. Lediglich 24 Fälle
aus der Literatur würden die stringenten Kriterien der Sicherung erfüllen.
Nicht aufgeführt in Tabelle 2 sind Arbeiten zu Spontanremissionen von Lungenmetastasen
eines Nierenkarzinoms (für Literaturhinweise s. Kappauf u. Gallmeier, 1999),
da wie wir weiter unten sehen werden, die Validität dieser Befunde stark
bezweifelt werden kann.
Aus dem Rahmen fallen die Zahlen von Gattiker et al. (1980), Carlsen (1990)
sowie Horning u. Rosenberg (1984), nicht nur, weil es sich hier um sorgfältige
Untersuchungen an wohldefinierten Kollektiven von Patienten handelt, sondern
auch wegen der hohen beobachteten Raten an Spontanremissionen. Diese sind freilich
mit Vorbehalten zu versehen: Gattiker rechneten zu den Spontanremissionen auch
acht Fälle, bei denen eine „minor response“, also ein Rückgang
des Tumors um weniger als 50%, beobachtet wurde; bei Carlsen lag, wie eine genauere
Durchsicht der beschriebenen Kasuistiken lehrt, in einem der aufgeführten
Fälle lediglich eine stabile Erkrankung über 5 Monate vor, in einem
weiteren Fall trat die Remission unter einer Strahlentherapie ein, in einem
dritten Fall schließlich war laut Carlsen die histologische Sicherung
der Erkrankung zweifelhaft. Horning u. Rosenberg (1984) betrachteten auch Fälle
als Remissionen, bei denen sich lediglich eine von mehreren Läsionen zurückbildete,
und zur Sicherung der Remissionen wurde auch eine körperliche Untersuchung
als ausreichend erachtet. Dennoch sind die sechs Fälle von CR in dieser
Serie bemerkenswert.
Eine Aufschlüsselung von Kasuistiken nach den Krebslokalisationen findet
sich bei Hirshberg (1998), vgl. Tabelle 3. Sie basiert auf eigenen Literaturrecherchen
der Autoren sowie der umfassenden Zusammenstellung von Challis u. Stam. Zu bedenken
ist, daß es sich hier um absolute Anzahlen handelt, die keine Auskunft
über Inzidenzraten geben und allenfalls einen vagen Eindruck davon vermitteln
können, bei welchen Krebslokalisationen Spontanremissionen bevorzugt auftreten.
Nach Hirshberg sind dies Neuroblastome, Melanome, Hypernephrome (pulmonale Metastasen),
Sarkome, Leukämien, Lymphome und Brustkrebs. Diese Einschätzung stimmt
zumindest teilweise überein mit den Ergebnissen der bereits erwähnten
Analyse von Stephenson et al. (1971) an 224 Fällen - sie waren größtenteils
identisch mit den von Everson und Cole (1966) kompilierten Fällen -, in
der Spontanremissionen beim Hypernephrom, malignen Melanom, Neuroblastom und
Chorionkarzinom zusammen über 54% der Fälle ausmachten, obwohl auf
diese Lokalisationen nach Stephenson et al. in der Gesamtbevölkerung weniger
als 4% der Krebsfälle entfallen. Nach Baker (1986) sind dieser Liste noch
Retinoblastome und Leukämien hinzuzufügen.
Von Interesse ist auch die Beobachtung von Stephenson et al., daß Spontanremissionen
vorzugsweise bei jüngeren Patienten auftreten. In der von ihnen analysierten
Stichprobe fielen 65% der männlichen Fälle in die Altersgruppe 20-60
Jahre, während die Mehrzahl der weiblichen Fälle. unter 50 Jahre alt
war. (Genauere Angaben über die Altersverteilung werden von Stephenson
et al. nicht gemacht.)
Berichten von Spontanremissionen ging und geht in Deutschland seit über
10 Jahren unter anderem die Arbeitsgruppe Biologische Krebstherapie unter Leitung
von Prof. W.M. Gallmeier in Nürnberg nach. Hierzu hat sie eine aktive Suche
im eigenen Patientengut und im regionalen Umfeld betrieben und im Zeitraum 1990-2000
insgesamt 16 Fälle bestätigt. Diese Fälle waren anekdotisch und
erlaubten keine Inzidenzratenschätzung. Ein Zugang zur weiteren Suche stellten
etwa 20000 (allerdings nicht nur auf Krebserkrankungen beschränkte) Meldebögen
für Spontanremissionen dar, die seit 1995 als Beilage zum Buch "Unerwartete
Genesung" von Hirshberg u. Barasch (1995) verteilt wurden. Wie M. Horneber
im November 2000 in einer Vortragsveranstaltung des Tumorzentrums Heidelberg/Mannheim
mitteilte, wurden bis dato 40 Bögen wurden zurückgesandt. Bei vier
Krebspatienten bestätigte sich eine Spontanremission nach den Kriterien
der Arbeitsgruppe (s. Abschnitt 2).
Die zitierten Arbeiten sind ausreichende Evidenz dafür, daß Spontanremissionen
ein reales Phänomen darstellen, und tatsächlich wird ihre Existenz
seit langem von renommierten Onkologen anerkannt (Czerny, 1907,1911). Andererseits
sind glaubwürdige Kasuistiken von Spontanremissionen anscheinend ausgesprochen
selten: Stoll (1992) schätzte, daß jährlich in wichtigen medzinischen
Fachzeitschriften über etwa 20 bis 30 Fälle von Spontanremissionen
berichtet wird. Blettner u. Sauerbrei (1998) führten in der Literaturdatenbank
MEDLINE eine Recherche mit den Schlüsselwörtern „case report“,
spontaneous remission“, spontaneous regression“ „cancer“
und neoplasm“ durch und fanden 49 Kasuistiken, davon 23 aus den USA und
3 aus Deutschland; für vielen Ländern, wie China, Australien, Südamerika
und Rußland ergab die Recherche keine Treffer. Diese auffälligen
Diskrepanzen sind insofern nur von geringer Bedeutung, als die Zahl der veröffentlichten
Berichte, wie wir im nächsten Abschnitt sehen werden, ohnehin kaum informativ
für die wahre Inzidenz ist.b)
b) Inzidenzsratenschätzung: das Problem der Verzerrung
Nach wie vor ist unklar und sehr umstritten, wie häufig Spontanremissionen
in Wahrheit sind. Bei der Durchsicht der Literatur trifft man des öfteren
auf Angaben, die nahelegen, daß es sich um extrem seltene Phänomene
handelt. So zitierte Rae (1935) eine Schätzung von Bashford, nach der Spontanremissionen
bei einer von 80000 bis 100000 Krebserkrankungen auftreten., und diese Angabe
wurden dann von Boyers (1953) und später von zahlreichen weiteren Autoren
übernommen. In seinem Resümé der Beiträge zur Weltkonferez
1974 nannte Nossal Spontanremissionen „...an overall phenomenon occurring
in less than one case per 1,000“ (Nossal, 1976).
Diese zitierten Schätzungen sind jedoch wissenschaftlich unbrauchbar. Erstens
läßt sich, wie wir sehen werden, von publizierten oder anderweitig
bekannt gewordenen Einzelfällen nicht auf die wahre Häufigkeit schließen.
Zweitens leiden die zitierten Schätzungen darunter, daß ihre Basis
und Validität obskur ist. Und drittens sind sie, wie man unschwer erkennt,
widersprüchlich und passen nicht zu den weit höheren Raten, die in
speziellen kleineren Kollektiven gefunden werden (s.o.). Man beachte, daß
wenn die Rate von 1:100000 stimmen sollte, die Wahrscheinlichkeit dafür,
daß unter 1000 Patienten keine Spontanremission auftritt, etwa 99% betrüge.
Nur sehr wenige Kliniker hätten dann „eine theoretische Chance, in
ihrer Klinik ein solches Ereignis zu sehen." (Blettner u. Sauerbrei, 1998)
Tatsächlich ist die Frage, wie hoch die „Rate“ an Spontanremissionen
in Wahrheit ist, überaus schwer zu beantworten. Zunächst hat man auch
hier wieder die Begriffe zu klären: Zu unterscheiden ist, ob mit der „Rate“
die
a) die Zahl der Spontanremissionen pro Zeitraum (z.B. pro Jahr)
oder
b) die Wahrscheinlichkeit, daß eine Spontanremission bei einer Krebserkrankung
auftritt
gemeint ist. Im Fall a) benötigt man eine korrekte Erfassung aller wahren
Spontanremissionen, wobei bereits erhebliche methodische Probleme auftreten.
Im Fall b) ist die Wahrscheinlichkeit durch eine relative Häufigkeit, also
einen Quotienten zu schätzen. Hierbei ist der Zähler die Anzahl von
Spontanremissionen in einer geeigneten Stichprobe von Krebspatienten, der Nenner
ist der Umfang dieser Stichprobe. Hierbei sind die methodischen Schwierigkeiten
noch größer, weil zusätzlich auch der Nenner dieses Quotienten
problematisch ist.
Die genaue Erfassung der wahren Zahl der Spontanremissionen in einer Population
oder Stichprobe leidet unter zwei wesentlichen Verzerrungsquellen:
1. Fehlklassifikation; und
2. Unvollständige Erfassung.
Zu 1: Remissionen werden meist durch bildgebende Verfahren festgestellt, und
bei diesen sind Fehlklassifikationen, sowohl in Form falsch-positiver als auch
falsch-negativer Befunde leicht möglich. Kritisch sind insbesondere die
falsch-positiven Befunde. Denn bei seltenen Ereignissen, und um diese geht es
hier, haben selbst minimale Abweichungen der Spezifität von 100% äußerst
gravierende Auswirkungen auf den positiven prädiktiven Wert und auf die
Schätzung der Häufigkeit des Ereignisses. Diese Konsequenzen wollen
wir an einem Rechenbeispiel verdeutlichen.
Annahme:
Bei einer Tumorentität möge die wahre Inzidenzrate von Spontanremissionen
1 pro 10,000 Patienten betragen. Bei einem von 2000 Patienten mit dieser Form
von Krebs, der in Wahrheit keine Spontanremission aufweist, wird eine solche
behauptet (d.h. Spezifität= 99.95%).
Konsequenzen:
1. Der positive prädiktive Wert, berechnet nach der Bayes-Formel, beträgt
nur 16.67%. Das heißt, ein Bericht über eine Spontanremission bei
einem Patienten trifft nur mit einer Wahrscheinlichkeit von etwa 1:6 zu.
2. Selbst wenn es keine falsch-negativen Befundungen gibt (Sensitiviät
=100%), wird die wahre Rate an Spontanremissionen auf Basis der diagnostizierten
Spontanremissionen auf rund 6:10000 geschätzt, d.h. die wahre Rate an Spontanremissionen
wird um das Fünffache (!) überschätzt.
Methodiker wissen, daß eine auch nur halbwegs richtige Schätzung
der Rate eines seltenen Ereignisses nur möglich ist, wenn die durch den
Term 1-Spezifität gegebene Falschpositivitätsrate um eine oder mehr
Größenordnungen kleiner ist als die wahre Rate. Dies ist eine extreme
Anforderung, die in der Praxis kaum zu erfüllen ist. Im obigen Beispiel
bedeutet sie, daß die Spezifität deutlich über 99.99% liegen
muß.
Verschärft wird das Problem dadurch, daß nicht in allen Berichtsfällen
über Spontanremissionen tatsächlich um Tumormassen handelt. Sehr deutlich
wird dies am Beispiel der Lungenmetastasen von Nierenkarzinomen. Geraads et
al. (1993) führen in ihrer Abhandlung eine Liste von 28 (!) Ursachen für
Lungenrundherde auf, die als Lungenmetastasen fehlgedeutet werden könnten.
(Sie „konkurrieren“ symptomatisch mit Lungenmetastasen). Sie merken
an, daß Spontanremissionen solcher Metastasen zwar vorkommen, aber extrem
selten sind. Bei einer Analyse von 72 Kasuistiken aus dem Zeitraum 1959 bis
1977 fanden sie, daß nur in zwei Fällen eine histologische Bestätigung
vorlag. Mit Blick auf die zahlreichen Fehlerquellen reicht nach Auffassung von
Geraads et al. eine röntgenologische Diagnose für die Bestätigung
einer Spontanremission nicht aus.
Zu 2: Aus vielerlei Gründen ist anzunehmen, daß Spontanremissionen
nur unvollständig erfaßt werden. Baker (1986) schrieb, daß
die veröffentlichten Berichte nur die „Spitze des Eisbergs“
darstellen; und Stoll (1979) schätzte, daß die wahre Inzidenz um
mehr als das Hundertfache über der Häufigkeit der publizierten Berichte
liegt. In Tabelle 4 sind neun Ursachen für eine Untererfassung aufgeführt,
und vermutlich ist diese Aufzählung nicht einmal erschöpfend. Aus
methodischer Sicht ähnelt das Problem dem der Registrierung von Medikamentennebenwirkungen.
Hier wie dort dürften die Punkte 1), 6), 7) und 8) die wichtigsten sein.
Auch dürfte das Underreporting von Region zu Region unterschiedlich sein.
So ist die Wahrscheinlichkeit, daß in einer Publikation über eine
wahre Spontanremission berichtet wird, in den USA gewiß höher als
beispielsweise in Indien.
Was die Bedeutung der Dokumentation (Punkt 7) betrifft, so bemerkt Stoll (1979),
daß eine ausreichende Dokumentation der klinischen und histopathologischen
Details außerhalb großer Krankenhäuser überaus schwierig
ist. Bei der Nichtveröffentlichung (Punkt 8,9) kommt nicht nur eine natürliche
Abneigung gegen die Mühe einer Manuskripterstellung mit unsicherer Publikationsaussicht
zum Tragen. Vielmehr werden, wie Franklin (1982) bemerkt, insbesondere weniger
dramatische Fälle kaum je publiziert werden, speziell wenn der Arzt keine
offensichtliche Erklärung für die Spontanremission hat. In der Tat
bringt die bloße Meldung des Falles die Wissenschaft kaum weiter.
Beide Probleme, die Fehlklassifikation und die unvollständige Erfassung,
sind gemildert, wenn man sorgfältige, umfangreiche Follow-up-Studien durchführt
oder qualitativ hochwertige klinische Datenbanken zur Verfügung hat. Einige
Autoren haben sich für ein Register ausgesprochen, in das Spontanremissionen
nach einheitlichen Kriterien gemeldet werden können (Heim u. Schwarz, 1998b,
Blettner u. Sauerbrei, 1998). Vorbild könnte wiederum die für Pharmakoepidemiologie
entwickelten Register sein. Dabei ist zu beachten, daß falsch-positive
Befundungen von Spontanremissionen um so seltener auftreten, je schärfer
und einheitlicher die Anforderungen sind, die an Definition, Diagnostik und
Berichterstattung von Spontanremissionen angelegt werden. In einer Sammlung
anekdotischer Einzelfallberichte - und sei sie noch so akribisch - sind die
für eine zuverlässige Erfassung nötigen Anforderungen wohl bei
weitem nicht erfüllbar.
Freilich bedeutet freilich die Erhöhung der Spezifität, also die Minderung
der Zahl falsch-positiver Befunde, durch Verschärfung der Definitionskriterien
allein nicht, daß dadurch notwendig die Verzerrung der Inzidenzratenschätzung
vermindert wird. Dieses auf den ersten Blick paradox erscheinende Faktum erklärt
sich folgendermaßen: Zwar wird durch restriktivere Kriterien die Spezifität
erhöht, zugleich wird aber die wahre Inzidenzrate r abgesenkt. Der positive
prädiktive Wert, der die Wahrscheinlichkeit dafür angibt, daß
eine behauptete Spontanremission tatsächlich zutrifft und der sich berechnet
zu
rSensitivität/(rSensitivität + (1-r)(1-Spezifität)),
kann dabei ansteigen, muß es aber nicht zwangsläufig tun; er könnte,
wie man unschwer nachrechnet, sogar sinken, je nachdem, wie stark durch die
Restriktionen die Spezifität erhöht und die wahre Inzidenzrate r abgesenkt
wird. Gleiches gilt für die Verzerrung der Schätzung, die definiert
ist durch absolute (oder relative) Differenz der Wahrscheinlichkeit dafür,
daß eine Spontanremission diagnostiziert wird, und der Wahrscheinlichkeit
dafür, daß sie tatsächlich vorliegt.
Im übrigen muß eine Verschärfung der Definition keineswegs immer
zu einer ausgeprägten Erhöhung der Spezifität führen. Dies
wird erneut am Beispiel der Lungenmetastasen deutlich: Wenn sie die einzigen
vermuteten Metastasen eines Tumors sind, dann schützt auch eine relativ
radikale definitorische Restriktion der Spontanremissionen auf vollständige
Remissionen, wie die Analyse von Geraads et al. lehrt, offenbar nur bedingt
vor falsch-positiven Befunden.
c) Inzidenzratenschätzung: das Problem der Bezugsgrößen
Bei der Bestimmung von Raten oder Wahrscheinlichkeiten kommt noch ein Problem
mit der Bezugsgröße, dem Nenner, hinzu. In der Terminologie der Epidemiologen
handelt es sich um die Schwierigkeit, die „population at risk“ zu
definieren und zu erfassen.
Natürlich ist es möglich, die Rate auf alle Neuerkrankungsfälle
bei einer Tumorentität zu beziehen, jedoch ist dies nicht unbedingt sinnvoll,
denn bei der Mehrzahl der Krebserkrankungen kann definitionsgemäß
überhaupt keine Spontanremission eintreten. Hierzu zählen alle Krebse,
durch die primäre Operation ausgeräumt wurden, oder auch alle Erkrankungen,
die bis zum Tod aktiv behandelt werden. Die Inzidenzrate würde bei dieser
Herangehensweise also vor allem von der Behandlung abhängen, und es wäre
sogar schwierig zu präzisieren, welche Wahrscheinlichkeit die beobachtete
Rate überhaupt schätzt. Auf jeden Fall würde sie nichts über
die Wahrscheinlichkeit aussagen, daß im natürlichen Krankheitsverlauf
eine Spontanremission auftritt. Will man letztere schätzen, so muß
man eine Stichprobe unbehandelter Patienten zusammenstellen, was von Ausnahmen
(s. z.B. die Arbeit von Horning u. Rosenberg (1984) beim niedrigmalignen NHL)
abgesehen kaum realisierbar sein dürfte.
Ganz analoge Schwierigkeiten treten auf, wenn man als Bezugsgröße
ausschließlich Erkrankungen im fortgeschrittenen Stadium betrachtet.
Aber auch die Idee, die Abhängigkeit von der Behandlung aufzuheben, indem
man die Ratendefinition lediglich auf fortgeschrittene und nicht mehr behandelte
(„austherapierte“) Krebserkrankungen bezieht, ist kaum zielführend.
Erstens ist eine Erfassung einer repräsentativen Stichprobe dieser Patienten
schwierig. Und zweitens hängt die Definition der Rate dann maßgeblich
vom Begriff „austherapiert“ ab, der selbst vage ist. Zu beachten
ist auch, daß eine auf diesem Weg gefundene Rate nicht die Wahrscheinlichkeit
schätzt, daß im natürlichen Verlauf bei einer fortgeschrittenen
Erkrankung (ab der Feststellung des entsprechenden Stadiums) eine Spontanremission
eintritt, denn die „austherapierten“ Patienten sind nicht für
alle Patienten im fortgeschrittenen Stadium repräsentativ. So ist die Wahrscheinlichkeit,
daß bei ihnen eine Spontanremission eintritt, allein deshalb geringer,
weil ihre Überlebenszeit kürzer ist.
Zusammenfassend steht man also bei der Definition der Raten vor folgendem Dilemma:
Entweder bezieht man sie auf Patienten, die ab einem bestimmten Punkt im Krankheitsverlauf
(möglicherweise ab der Primärdiagnose) nicht mehr behandelt werden;
dann hat man Schwierigkeiten, diese Patienten zu erfassen, und die Gruppe ist
überdies heterogen und schlecht definiert. Oder aber man ignoriert diese
Einschränkung; dann hängt die beobachtete Spontanremissionsrate von
der Therapie ab, und es ist unklar, welche Wahrscheinlichkeit sie tatsächlich
schätzt.
Kurz gesagt ist es anscheinend nicht möglich, eine Spontanremissionsrate
(oder genauer: die Wahrscheinlichkeit für Spontanremissionen) in einer
präzisen, sinnvollen Weise so zu definieren, daß sie durch Beobachtungen
geschätzt werden kann.
4. Probleme der Ursachenforschung
Wir wollen, den Ausführungen von Holland (1986) folgend, U als Ursache
für ein bei einem Patienten P beobachtetes Ereignis definieren, wenn dieses
Ereignis bei P ohne U, aber ansonsten unter exakt gleichen Umständen nicht
beobachtet worden wäre. Die Ursache ist hiermit als theoretischer, unbeoachtbarer
Term eingeführt, was aber keineswegs bedeutet, daß diese Definition
nicht sinnvoll und fruchtbar ist (vgl. Abel u. Windeler, 1998).
Mögliche Ursachen für Spontanremissionen können auf unterschiedlichen
Ebene gesucht werden: auf der makroskopischen Ebene der beobachtbaren, meist
externen Phänomene oder auf mikroskopischer, z.B. zellbiologischer oder
biochemischer Ebene, bei der es beispielsweise um Mechanismen geht, die der
Zelldifferenzierung oder dem programmierten Zelltod zugrunde liegen und die
ihrerseits durch makroskopisch beobachtbare Veränderungen verursacht werden
können. Für Diskussionen der möglichen Ursachen von Spontanremissionen
siehe z.B. Baker (1986), Challis u. Stam (1990), Cole (1974,1976a,b,1981), Kaiser
(1994), Kaiser et al. (2000), Nossal (1976), Papac et al. (1998), Sharma et
al. (2000), Stoll (1992) sowie vor allem die ausführliche Darstellung bei
Kappauf u. Gallmeier (1999).
Wir wollen hier nur die zuerst genannte Kategorie betrachten, nämlich solche
Mechanismen, die vom behandelnden Arzt in Fallberichten als Auslöser der
Spontanremission diskutiert wurden. In Tabelle 5 sind - ohne Anspruch auf Vollständigkeit
- einige von ihnen angeführt. Die Einflüsse erfüllen folgende
drei Bedingungen: Sie gingen in den betreffenden Fallberichten der Spontanremission
voraus, waren auffällig genug, um vom behandelnden Arzt vermerkt zu werden,
und ein ursächlicher Zusammenhang mit der Spontanremission erschien nach
Auffassung der Wissenschaftler, die den Einzelfall bzw. die Zusammenstellung
von Einzelfällen veröffentlichten, offenbar denkbar.
Das Problem bei dieser Herangehensweise ist natürlich, daß kaum zu
klären ist, ob die Assoziation kausal oder koinzidentell ist. Dies läßt
sich am Beispiel der Heilungen von Lourdes deutlich machen. Laut Kappauf (1997)
gab es im Zeitraum von 100 Jahren nur drei dokumentierte Heilungen bei Krebserkrankungen,
die von der katholischen Kirche als Wunder im Zusammenhang mit der Wallfahrt
anerkannt wurden. Um hier über ursächliche Zusammenhänge spekulieren
zu können, müßte man jedoch offenbar abschätzen, wie viele
Spontanremissionen bei den krebskranken Pilgern ohne die Wallfahrt zu erwarten
gewesen wären, und die beobachtete Anzahl hiermit vergleichen.
Noch einmal verschärft stellt sich dieses Problem, wenn der Spontanremissionen
keine spezifische wohldefinierte Aktivität vorausging und die Remission
z.B. einer Verhaltensweise (z.B. „aktive Krankheitsbewältigung“)
oder einem Persönlichkeitsmerkmal aus vielen möglichen zugeschrieben
wird. Das Phänomen ähnelt dem, das man antrifft, wenn man Patienten
interviewt, bei denen Krebs neu diagnostiziert wurde: Häufig vermuten die
Patienten als Ursache psychisch belastende Begebenheiten der jüngeren Vergangenheit.
Dabei spielen Mechanismen der Bewältigung ebenso eine Rolle wie selektive
Wahrnehmung und eine Beeinflussung durch Vorurteile. Diese werden, wie Kappauf
et al. (1998) anmerken, durch ein „paradigmatisches Verständnis vom
Primat des Geistes über den Körper“ gefördert, das in der
publikumsträchtigen Laienpresse häufig anzutreffen ist.
Wie schwierig die wissenschaftliche Untersuchung der Ursachen von Spontanremissionen
ist, soll am Beispiel von fieberhaften Infekten, des vielleicht herausragenden
Kandidaten für eine Ursache, verdeutlicht werden.
Berichte dramatischer „Spontanremissionen“ von zum Teil weit metastasierten
Malignomen nach dem Auftreten fieberhafter Infekte wurden bereits vor mehr als
200 Jahren veröffentlicht (vgl. die geschichtlichen Bemerkungen in Nauts,
1980). Seither ist bis in die jüngster Zeit eine Vielzahl von Arbeiten
mit derartigen Beobachtungen erschienen.
Zur Klärung der Frage ob fieberhafte Infekte an Spontanremissionen ursächlich
beteiligt sind, kommen grundsätzlich die Ansätze der Fall-Kontroll-Studie
oder der Kohortenstudie in Frage. In der Fall-Kontroll-Studie sind als Fälle
Krebspatienten auszuwählen, bei denen eine Spontanremission beobachtet
wurde, als Kontrollen sind vergleichbare Krebspatienten ohne Spontanremission
heranzuziehen. In der Erhebung muß - möglichst anhand sorgfältiger
Dokumentationen der Krankengeschichte - geklärt werden, ob in einem festen
vorgegebenen Zeitintervall vor der Spontanremission (bzw. bei den Kontrollen:
vor dem entsprechenden Vergleichszeitpunkt) bei den Fällen häufiger
fieberhafte Infekte zu verzeichnen waren als bei den Kontrollen.
Die Kohortenstudien muß man an Patienten mit fortgeschrittenen Malignomen
durchführen, die keiner aktiven Behandlung unterzogen werden. In einem
Follow-up ist abzuklären, ob bei Patienten, die einen Infekt durchmachen,
anschließend mit höherer Wahrscheinlichkeit eine Spontanremission
eintritt als bei ansonsten vergleichbaren Patienten ohne Infekt.
Beide Studienformen stoßen in der vorliegenden Situation auf enorme methodische
Schwierigkeiten, die erneut ganz analog zu jenen sind, die man im Zusammenhang
mit seltenen Neben- oder Folgewirkungen von Arzneimitteln antrifft. Wegen der
Seltenheit von Spontanremissionen ist die Zusammenstellung eines ausreichend
großen Studienkollektives für die Fall-Kontroll-Studie bzw. die Erhebung
einer ausreichend großen Zahl von „Ereignissen“ im Follow-up
der Kohortenstudie kaum möglich. Hinzu kommt, daß die in der epidemiologischen
Forschung stets präsente Schwierigkeit, Vergleichbarkeit der Gruppen herzustellen
bzw. für die Unterschiede adäquat zu adjustieren, hier wegen der Heterogenität
der Fälle von Spontanremission und der zahlreichen Faktoren, die für
die Vergleichbarkeit zu berücksichtigen wären, besonders akut ist.
Blettner u. Sauerbrei (1998) schreiben wohl zu Recht: „Epidemiologische
Werkzeuge sind derzeit nicht in der Lage, die Struktur von Spontanremissionen
zu verstehen.“
Bezeichnenderweise handelt es sich bei sämtlichen bisher durchgeführten
Untersuchungen zur Rolle fieberhafter Infekte bei der Entstehung von Spontanremissionen
(ebenso wie bei allen Untersuchungen zu anderen möglichen Ursachen) weder
um Fall-Kontroll-Studien noch um Kohortenstudien. Meist sind es bloße
Zusammenstellungen von Einzelfällen, die nach unterschiedlichen Kriterien
ausgewählt wurden. Vier besonders umfangreiche Untersuchungen sollen kurz
beschrieben werden.
Die erste ist die von Rohdenburg aus dem Jahr 1918, in der die zahlreichen bis
dahin erschienenen Berichte über Spontanregressionen kompiliert wurden.
Zum Teil handelt es sich um sehr frühe Fälle aus dem 19. Jahrhundert.
192 Fälle ließen sich nach der vermuteten Ursache („assigned
cause“) aufschlüsseln. In 64 Fällen ging der Remission persistierendes
Fieber voraus, häufig ausgelöst durch ein Erysipel. Wie Rohdenburg
betont, war das Erysipel jedoch keineswegs spezifisch in der Fähigkeit,
Remissionen zu verursachen, der gemeinsame Nenner sei vielmehr das hohe Fieber
gewesen.
Die bereits erwähnte Analyse von Stephenson et al. (1971) von 224 in der
Literatur dokumentierten Spontanremissionen stützte sich vor allem auf
die klassischen Zusammenstellungen von Everson u. Cole (1956,1966). Der Schwerpunkt
lag auf der standardisierten Deskription der klinischen Charakteristika der
betroffenen Patienten. Unter anderem stellten die Autoren fest, daß vier
Tumortypen (Hypernephrome, maligne Melanome, Neuroblastome und Chorionkarzinome)
mehr als die Hälfte aller Fälle ausmachten. Ferner konstatierten sie,
daß in 62 Fällen entweder eine Infektion oder eine anhaltende Temperaturerhöhung
vor der Remission beobachtet worden war.
H.C. Nauts (1980), Tochter des Pioniers der aktiven Fiebertherapie des Krebses
W.B. Coley, dokumentierte in einer vom Cancer Research Institute in New York
herausgegebenen Monographie ausführlich 449 aus der Literatur oder persönlichen
Berichten verfügbare Fälle von Krebspatienten, bei denen Infekte eintraten
oder künstlich herbeigeführt wurden. Unter den 212 aufgenommenen Fällen
mit inoperablem Krebs, bei denen Infekte spontan ausbrachen, wurden laut Nauts
47 „permanente“ Vollremission beobachtet, d.h. Vollremissionen,
die mindestens 5 Jahre anhielten.
Maurer u. Kölmel (1998) schließlich analysierten, basierend auf einer
Reihe früherer Zusammenstellungen, unter anderem 68 Fallberichte von Spontanremissionen
beim metastasierten malignen Melanom (52 Vollremissionen, 16 partielle Remissionen).
Nach Maurer und Kölmel wurde in 21 dieser Fälle vor der Remission
ein postoperativer Infekt oder eine systemische Entzündung beobachtet,
zumeist als Folge eines Erysipels (9 Fälle) oder eines postoperativen Abszesses
(8 Fälle).
Es stellt sich die Frage, ob aufgrund der beschriebenen Zusammenstellungen von
Einzelfallberichten Schlußfolgerungen über die Rolle fieberhafter
Infekte bei Spontanremissionen möglich sind, die über die bloßen
Feststellungen hinausgehen, daß Spontanremissionen auch bei weit fortgeschrittenen,
histologisch gesicherten Krebserkrankungen überhaupt vorkommen und daß
sie auch nach fieberhaften Infekten gelegentlich beobachtet worden sind.
Dies ist vermutlich nicht der Fall. Die veröffentlichten anekdotischen
Berichte über Spontanremissionen sind gewiß keine repräsentative
Stichprobe der Spontanremission insgesamt; insbesondere sind sie das nicht in
bezug auf die Umstände der Remission. Es ist klar, daß mit ausgeprägtem
selektivem Publizieren zu rechnen ist, denn eine Spontanremission, deren mögliche
Ursache (z.B. ein vorausgegangener Infekte) auf der Hand liegt, wird viel eher
publiziert werden als Spontanremission, die ohne besondere Umstände eintritt.
Noch gravierender dürfte die Problematik der Nichtrepräsentativität
bei der Zusammenstellung von H.C. Nauts (1980) sein. Nauts ging ja nicht von
Spontanremissionen aus, sondern von veröffentlichten Berichten über
Infekte bei Krebspatienten. Selbstverständlich wird ein banales Ereignis
wie ein Infekt nur dann Eingang in die medizinische Literatur finden, wenn der
weitere Verlauf ungewöhnlich ist, wenn es also zum Beispiel zu einer Spontanremission
einer vorhandenen Krebserkrankung kommt.
Mit anderen Worten: In den Untersuchungen waren die Stichproben für keine
existierende Patienten-Gesamtheit repräsentativ, und deshalb können
auf ihrer Grundlage auch keine sinnvollen Schätzungen von Raten und Risiken
gemacht werden.
Da überdies Vergleichsgruppen fehlen, können auch keine Aussagen über
relative Risiken oder ursächliche Zusammenhänge gemacht werden. Vergleiche
mit externen Vergleichsgruppen (z.B. aus der Literatur) würden angesichts
der fehlenden Repräsentativität der Stichproben wenig nützen,
abgesehen davon, daß bei externen Kontrollgruppen ohnehin die Vergleichbarkeit
kaum sicherzustellen ist.
Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß zwar in der Vergangenheit
eine beträchtliche Mühe darauf verwandt wurde, durch Kasuistiken eine
eventuelle ursächliche Rolle von Infekten bei Spontanremissionen aufzuhellen,
daß dies jedoch von vornherein zum Scheitern verurteilt war, weil die
methodischen Ansätze fehlerhaft waren.
Sicherlich werden in wenigen Einzelfällen mit dramatischen Verläufen
die Umstände einen ursächlichen Zusammenhang nahelegen, doch ist dies
angesichts der diskutierten Selektionsmechanismen kein methodisch fundiertes
Argument. Vielmehr ist man gezwungen, den ursächlichen Zusammenhang mittels
zusätzlicher Plausibilitätsbetrachtungen glaubhaft zu machen. Diese
können zweierlei Art sein. Zum einen kann man darauf verweisen, daß
Infekte sich von beliebigen externen Faktoren (z.B. politischen Ereignissen)
dadurch abheben, daß sie unmittelbar vielfältige Reaktionen im Körper
hervorrufen. Man traut ihnen die Induktion einer Tumorremission gewissermaßen
zu. Zum anderen gibt es Forschungsergebnisse zu verwandten Fragestellungen,
die einen ursächlichen Zusammenhang nicht gänzlich unplausibel erscheinen
lassen: So ergab sich in einigen Beobachtungsstudien bei unterschiedlichen Malignomen
eine verlängerte Überlebenszeit für Patienten mit interkurrenten
Infekten (allerdings sind die Ergebnisse der Studien insgesamt uneinheitlich
und widersprüchlich). Ferner wurden in mehreren prospektiven klinischen
Studien Tumorremissionen nach Gabe fiebererzeugender Bakterientoxine beobachtet.
Und schließlich wurde in mindestens 13 epidemiologischen Studien ein inverser
Zusammenhang zwischen banalen Infekten und dem Krebsrisiko festgestellt (s.
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68. Wilmanns, W., Huhn, D., Wilms, K.: Internistische Onkologie. 2. Aufl. Thieme
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Tabelle 1
Einige Meilensteine der Untersuchung des Phänomens „Spontanremission“1918
Zusammenstellung und Analyse von 185 Fällen durch G. Rohdenburg
1960,1964 Veröffentlichung einer Fallsammlung durch Fauvet et al.
1966 Publikation zweier grundlegender Arbeiten und Kasuistiken von Spontanremissionen
(Everson u. Cole sowie Boyd)
1974 1. Weltkongreß über Spontanremissionen in Baltimore
1993 Veröffentlichung von über 1000 Fällen (nicht nur Krebs)
durch O'Regan u. Hirshberg
1997 Internationales Symposium über Spontanremissionen in Heidelberg
Tabelle 2
Einige Fallsammlungen über Spontanremissionen bei KrebserkrankungenQuelle
n
____________________________________________________________________________________
Rohdenburg (1918) 192(a)
Fauvet et al. (1960, 1964) 202(a)
Boyd (1966) 98(a)
Everson u. Cole (1966) 176(a)
Stephenson et al. (1971) 224
Gattiker et al. (1980) 20 (unter 209 Fällen von Non-Hodgkin-
Lymphom) (b)
Horning u. Rosenberg (1984) 19 (davon 6 CR) unter 83 initial unbehandelten Fällen
von niedrig-malignem NHL, davon 64 stage IV(b)
Baker (1986) 188
Challis u. Stam (1990) 741 (update von Boyd (1966) sowie
Everson u. Cole (1966)) (a)
Carlsen (1990) 5 (unter 250 in Dänemark regi-
strierten Fällen von Neuroblastom) (b)Frick u. Frick (1993) 32 (nur CLL),
davon 12 ohne jede
Therapie)
O'Regan u.
Hirshberg (1993) 261
Maurer u. Kölmel (1998) 68 (nur malignes Melanom)
(a) für eine tabellarische Aufschlüsselung siehe auch Hirshberg (1998);
die dort angegebenen Fallzahlen weichen allerdings teilweise von den in den
Originalarbeiten zu findenden ab.
(b) s. die Anmerkungen im Text
Tabelle 3
Aufschlüsselung nach Krebslokalisationen
(nach Hirshberg, 1998; gekürzt)
Tumor Typ/Lage Challis u. Stam (1990)(a) O'Regan u. Hirshberg (1993)
Mundhöhle u. Verdauungsorgane 43 / 25
Neuroblastom 42 / 30
Brust 22 / 22
Urogenitale Organe 94 / 58
speziell: Niere 68 / 42
Knochensarkom 3 / 6
Weichteilsarkom 2 / 7
Haut 81 / 21
speziell: mal. Melanom 69 / 14
Neoplasien des lymphatischen u. hämatopoetischen Systems 123 / 30
Auge, Gehirn u. endokrin 40 / 9
Metastasen eines unbekannten Primärtumors 10 / 0(a) Aufschlüsselung
der von Challis u. Stam ab 1966 zusammengetragenen Kasuistiken; die Zusammenfassung
der Lokalisationen weicht von der bei Challis u. Stam zu findenden ab.
Tabelle 4
Gründe für eine unvollständige Erfassung von Spontanremissionen(a)1.
Die Spontanremission wird vom Arzt nicht beobachtet (keine ausreichende Nachbeobachtung)
2. Der Arzt kennt das Phänomen Spontanremission nicht
3. Der Arzt vermutet aufgrund des günstigen Verlaufs eine Fehldiagnose
4. Die Remission wird als Erfolg einer früheren Therapie gewertet
5. Die Remission wird als Erfolg einer unkonventionellen Therapie gewertet
6. Eine (temporäre) Remission wird nicht erfaßt oder bei Progression
nicht als berichtenswert erachtet
7. Die Remission ist ungenügend dokumentiert, so daß ein Bericht
unterbleibt
8. Der Arzt scheut die Veröffentlichung
9. Der Bericht wird nicht zur Veröffentlichung angenommen
(a) Nach Kappauf u. Gallmeier (1999) leicht modifiziert
Tabelle 5
Einige Ereignisse, die vor Spontanremissionen beobachtet und als mögliche
Ursache angesehen wurden
∑ bakterielle oder virale Infektionen
∑ operative Eingriffe oder Bestrahlung des Primärtumors
∑ hormonelle Veränderungen (z.B. Schwangerschaft, Menopause)
∑ Bluttransfusionen
∑ Elimination von Karzinogenen
∑ Veränderungen in der Psyche oder im Verhalten
Zusammenfassung
Spontanremissionen sind reale Phänomene, deren Erforschung für die Grundlagenforschung, die Beurteilung von Kasuistiken über Therapieerfolge und für die Auseinandersetzung von Patienten mit ihrer Erkrankung wichtig ist. In der Arbeit werden Erklärungen gegeben, warum die bisherige Forschung so unbefriedigende Ergebnisse erbracht hat. Zwar steht fest, daß Beobachtungen von Spontanremissionen selten sind, jedoch sind verläßliche Angaben über Inzidenz(raten) prinzipiell kaum möglich. Die Bestimmung der Anzahl von Spontanremissionen leidet unter unvollständiger Erfassung sowie einer extremen Verzerrung, die bereits eintritt, wenn die Falsch-positiv-Rate (1-Spezifität) der Beobachtung nur minimal über null liegt. Überdies ist es überaus schwierig, eine Wahrscheinlichkeit für eine Spontanremission in einer präzisen, sinnvollen Weise so zu definieren, daß sie durch Beobachtungen geschätzt werden kann. Eine methodisch fundierte Ursachenforschung wird durch die Seltenheit und Heterogenität der Fälle extrem erschwert und existiert bis heute nicht. Ohne zusätzliche Plausibilitätsbetrachtungen können ursächliche Zusammenhänge nicht glaubhaft gemacht werden.